¿Qué ocurre cuando millones de neuronas humanas se desarrollan dentro del cerebro de un animal?

El cerebro humano sigue siendo uno de los órganos más difíciles de estudiar mientras sigue funcionando. Las muestras obtenidas tras una cirugía o después de la muerte permiten observar su estructura; los cultivos celulares muestran qué ocurre a escala microscópica; y los organoides reproducen parte de su desarrollo en tres dimensiones. Pero ninguno de estos modelos consigue por sí solo algo fundamental: seguir a neuronas humanas mientras crecen, forman circuitos y responden dentro de un organismo vivo.

Un equipo de la Universidad de Stanford acaba de acercarse a ese escenario de una forma poco habitual. Los investigadores han implantado organoides de corteza cerebral humana en ratones modificados genéticamente para que gran parte de su propia corteza e hipocampo no se desarrollara con normalidad. Tres meses después, el tejido procedente del injerto representaba alrededor del 92 % del volumen cortical combinado de los animales.

Pero no se limitó a ocupar espacio. Las células humanas maduraron, generaron distintos tipos neuronales, extendieron axones hacia otras regiones del sistema nervioso y mostraron actividad eléctrica organizada. El trabajo, publicado el 16 de septiembre en Nature, abre una forma distinta de estudiar qué ocurre cuando tejido cerebral humano deja de crecer aislado en una placa y pasa a formar parte de otro circuito vivo.

Hacer sitio antes de trasplantar

Trasplantar organoides cerebrales a roedores no es una idea completamente nueva. Otros trabajos ya habían demostrado que estas pequeñas estructuras tridimensionales, generadas a partir de células madre, sobreviven en el cerebro de roedores y establecen conexiones con el tejido que las rodea. El problema era el espacio.

Las neuronas del animal anfitrión empiezan pronto a formar sus propios circuitos y compiten con el injerto. Además, las células humanas se desarrollan mucho más lentamente que las de un roedor. El resultado hasta ahora era un tejido limitado en tamaño y obligado a integrarse en una arquitectura que ya estaba en marcha.

El equipo dirigido por Sergiu Pașca cambió esa condición de partida. Mediante una modificación genética, redujo de forma muy marcada las neuronas glutamatérgicas de la neocorteza y el hipocampo. Como resultado, estos ratones desarrollaron un cerebro aproximadamente un 50 % más pequeño que el de animales sin esa modificación.

Poco después del nacimiento recibieron los organoides corticales humanos. Al disponer de un espacio que normalmente habría ocupado la corteza del propio ratón, los injertos crecieron con mucha más amplitud: entre el segundo y el tercer mes aumentaron su volumen unas 4,7 veces.

Estar dentro del cerebro no basta: hay que comprobar si el tejido funciona

Una cosa era conseguir que el tejido humano creciera dentro del cerebro del ratón y otra muy distinta comprobar si realmente se integraba y funcionaba como parte de ese sistema nervioso.

Los investigadores observaron que las neuronas humanas no permanecían aisladas. Extendieron conexiones hacia otras regiones del cerebro y mostraron actividad propia de circuitos neuronales en desarrollo, una señal de que el injerto no se limitaba simplemente a sobrevivir.

Además, aparecieron algunos tipos de neuronas especialmente difíciles de estudiar en laboratorio. Entre ellas estaban células con características similares a las neuronas de Von Economo, presentes en determinadas zonas del cerebro humano y relacionadas con funciones complejas como el procesamiento social.

El tejido trasplantado seguía estando lejos de reproducir una corteza humana completa, pero el experimento mostró hasta qué punto estas células eran capaces de desarrollarse e integrarse en el sistema nervioso del animal.

Una prueba con falta de oxígeno

La utilidad del nuevo modelo quedó especialmente clara cuando los investigadores quisieron comprobar cómo reaccionaba el tejido humano ante una falta grave de oxígeno.

Este tipo de lesión suele tener consecuencias importantes en el cerebro humano, pero resulta difícil de estudiar en ratones porque son más resistentes que nosotros a sus efectos. La presencia del injerto permitió observar una respuesta diferente.

Tras mantener a los animales durante cinco horas con niveles muy bajos de oxígeno, el tejido humano mostró signos claros de daño que apenas aparecieron en las células cerebrales del propio ratón. Después, los investigadores también detectaron cambios en la coordinación de los animales.

El experimento mostró así una de las ventajas de este modelo: permite estudiar cómo responde tejido cerebral humano a una lesión dentro de un organismo vivo, algo que hasta ahora era mucho más difícil de reproducir en el laboratorio.

Del organoide de un paciente a un circuito vivo

Una de las posibilidades que abre este modelo es crear organoides a partir de células de pacientes concretos. Al conservar parte de sus características genéticas, los investigadores pueden observar cómo se desarrolla ese tejido cerebral dentro de un entorno vivo y qué diferencias aparecen respecto a un desarrollo normal.

Hasta ahora, gran parte de ese trabajo se realiza en placas de laboratorio, donde las células crecen sin formar parte de un sistema nervioso completo. Integrarlas en un cerebro vivo permitiría seguir su evolución durante más tiempo, comprobar cómo establecen conexiones con otras zonas y estudiar también su respuesta ante distintos tratamientos.

Ese paso resulta especialmente interesante en trastornos del desarrollo cerebral que los ratones reproducen con dificultad. Su cerebro madura mucho más rápido y no refleja todos los procesos propios de las neuronas humanas. Contar con tejido procedente de pacientes e integrado en un organismo vivo acerca el laboratorio a condiciones que hasta ahora resultaban muy difíciles de reproducir.

¿Son ratones con un cerebro humano?

La magnitud del injerto lleva a una pregunta inevitable: ¿son ratones con un cerebro humano? y la respuesta es que no. Gran parte de su cerebro y de su sistema nervioso sigue siendo del propio animal, y el tejido trasplantado reproduce solo algunos de los aspectos de una corteza humana en desarrollo. El estudio tampoco muestra que hayan adquirido capacidades cognitivas humanas.

Sin embargo, el experimento sí abre cuestiones éticas sobre hasta dónde debe llegar la integración de células humanas en otras especies. Pașca ha señalado que no contempla trasladar de forma rutinaria este procedimiento a especies más próximas al ser humano, como los primates, donde una integración de este tipo plantearía interrogantes distintos.

Lo que cambia con este trabajo es el contexto en el que pueden estudiarse los organoides: el tejido humano ha crecido, establecido conexiones y respondido a una lesión dentro de un organismo vivo. Esto permite observar procesos del cerebro humano que hasta ahora eran muy difíciles de reproducir fuera del laboratorio.